中(zhōng)國(guó)左卡尼汀臨床應用(yòng)專家共識編寫組中(zhōng)華醫(yī)學(xué)會男科(kē)學(xué)分(fēn)會

【關鍵詞】左卡尼汀; 男性不育; 專家共識

中(zhōng)圖分(fēn)類号:  Ｒ698 +  ． 2 文(wén)獻标志(zhì)碼:  A doi:  10． 13263 / j． cnki． nja． 2015． 01． 017

左卡尼汀( Levocarnitine) ，是哺乳動物(wù)能(néng)量代謝(xiè) 中(zhōng)必需的一種天然存在的物(wù)質(zhì)，臨床适應證為(wèi)防治 左卡尼汀缺乏，随着左卡尼汀臨床應用(yòng)及研究的不 斷深入，其在提高精(jīng)子活力、改善附睾功能(néng)、治療男 性不育方面的療效和安(ān)全性得到了廣大臨床醫(yī)生的 認可(kě)，已經成為(wèi)目前男性不育治療領域的常用(yòng)藥 物(wù)［1］。2007 年中(zhōng)華醫(yī)學(xué)會《男性不育診治指南》中(zhōng) 已明确了左卡尼汀在男性不育治療中(zhōng)的重要價 值［1］，但目前仍存在适應證不明确，使用(yòng)療程不當， 用(yòng)藥方法不規範等問題。為(wèi)規範其在男性不育治療 領域中(zhōng)的應用(yòng)，并使更多(duō)的男性不育患者從治療中(zhōng) 受益，中(zhōng)華醫(yī)學(xué)會男科(kē)學(xué)分(fēn)會部分(fēn)臨床專家共同研 究并制定本共識，旨在為(wèi)臨床醫(yī)生提供規範的臨床 用(yòng)藥指導和參考。本共識内容包括左卡尼汀在男 性生殖系統中(zhōng)的分(fēn)布，左卡尼汀在男性生殖中(zhōng)的 作(zuò)用(yòng)，左卡尼汀的藥代動力學(xué)，左卡尼汀在男性不 育中(zhōng)的臨床應用(yòng)，臨床使用(yòng)方法以及臨床安(ān)全性 六個方面。

1 左卡尼汀在男性生殖系統中(zhōng)的分(fēn)布

附睾組織、精(jīng)漿和精(jīng)子中(zhōng)含有(yǒu)體(tǐ)内最高濃度的遊離左卡尼汀，其中(zhōng)附睾是精(jīng)漿中(zhōng)遊離左卡尼汀的主要來源。附睾是精(jīng)子完全成熟與貯存的場所，附睾中(zhōng)左卡尼汀的濃度直接影響着精(jīng)子的成熟和代謝(xiè)過程，與精(jīng)子運動及受精(jīng)能(néng)力直接相關。從血液中(zhōng)攝取的左卡尼汀由附睾上皮通過一個主動轉運機制分(fēn)泌到管腔中(zhōng)，使人體(tǐ)附睾中(zhōng)含有(yǒu)高濃度的左卡尼汀［2-3］。附睾中(zhōng)左卡尼汀濃度約是血漿中(zhōng)的 2  000 倍( 血漿中(zhōng)約為(wèi) 40 ～ 50 μmol / L) ［2］。

式通過精(jīng)子質(zhì)膜進入精(jīng)子中(zhōng)，作(zuò)為(wèi)精(jīng)子的能(néng)量貯備。精(jīng)子從附睾頭部至尾部運行過程中(zhōng)，在左卡尼汀的  參與下，精(jīng)子膜上脂類總含量逐漸減少，膽固醇、磷  脂比率、飽和脂肪酸和不飽和脂肪酸比率明顯升高， 通過膜成分(fēn)和結構的改變，使精(jīng)子膜保持适當的流 動性，這對精(jīng)子功能(néng)尤其是對精(jīng)卵結合十分(fēn)重要。精(jīng)子在附睾運行過程中(zhōng)，其形态結構亦進一步變化， 精(jīng)子的脂質(zhì)小(xiǎo)滴逐漸向末端移動，直到最後完全脫 落，此過程主要是通過脂酰卡尼汀轉移酶協助完 成［4-6］。

2． 2 調節支持細胞功能(néng) 在哺乳動物(wù)中(zhōng)，共有(yǒu)五種轉運載體(tǐ)參與體(tǐ)内左卡尼汀的轉運，包括 OCTN1、OCTN2、OCTN3、CT2 和 ATB° + ［3，7］。在支持細胞基底外側膜進行的左卡尼汀攝取是通過 OCTN2 介導的，為(wèi)左卡尼汀從全身循環通過血-睾屏障進入睾丸的第一步［7］。左卡尼汀可(kě)調節支持細胞脂肪、糖及蛋白質(zhì)的代謝(xiè)。體(tǐ)外研究證實，左卡尼汀可(kě)刺激支 持細胞攝取、利用(yòng)葡萄糖，明顯增加乳酸脫氫酶活性 和己糖運輸，顯著提高生殖細胞成熟所需要的重要能(néng)量底物(wù)———丙酮酸鹽和乳酸鹽的分(fēn)泌，直接影響睾丸精(jīng)子的成熟。同時，左卡尼汀還可(kě)影響支持細胞蛋白質(zhì)的合成，以及葡萄糖轉運蛋白 1  ( GLUT-1)和胰島素樣生長(cháng)因子結合蛋白 4  ( IGFBP-4) 等特殊蛋白的表達［8-9］。

2． 3 維護精(jīng)子正常生理(lǐ)功能(néng) 精(jīng)液中(zhōng)過多(duō)的活性 氧( ＲOS) 與精(jīng)子活力降低、精(jīng)子 DNA 損傷、精(jīng)卵融 合和受精(jīng)能(néng)力下降等有(yǒu)關。精(jīng)液 ＲOS 與精(jīng)子功能(néng) 缺陷呈正相關性，而自然妊娠率與 ＲOS 呈負相關 性［10-11］。左卡尼汀作(zuò)為(wèi)一種有(yǒu)效的抗氧化物(wù)質(zhì)，可(kě) 阻止 ＲOS 産(chǎn)生及清除 ＲOS，保護精(jīng)子免遭氧化損傷 ［11］。左卡尼汀還可(kě)通過調節乙酰 CoA/CoA 比值發 揮線(xiàn)粒體(tǐ)保護劑作(zuò)用(yòng)，同時通過去除酰基 CoA 減少 細胞凋亡，調節膜通透性，減少線(xiàn)粒體(tǐ)呼吸鏈氧化代 謝(xiè)過程中(zhōng)産(chǎn)生過多(duō)的 ＲOS，進一步避免 ＲOS 介導的 細胞凋亡［10-11］。 

3 左卡尼汀的藥代動力學(xué) 牛玉堅等［12］發現我國(guó)成年男性血漿總左卡尼 汀、遊離左卡尼汀和乙酰左卡尼汀濃度分(fēn)别為(wèi) ( 53． 1 ± 8． 5) 、( 41． 2 ± 6． 1) 和( 6． 2 ± 0． 6) μmol /L。 左卡尼汀口服溶液每日 2 g 分(fēn)兩次服用(yòng)，連續服用(yòng) 4 d，最大血藥濃度( Cmax) 約為(wèi) 80 μmol / L，達峰時 間( Tmax) 是 3． 3 h。左卡尼汀以主動和被動轉運形 式從腸道吸收，臨床治療劑量 2 g 單次口服，絕對生 物(wù)利用(yòng)度為(wèi) 14% ～ 16% ，而 6 g 單次口服，生物(wù)利用(yòng) 度反而降低至 5%［13-14］。左卡尼汀半衰期個體(tǐ)差異 較大，為(wèi) 2 ～ 15 h 不等，平均為(wèi) 6 h。由于其在某些 個體(tǐ)中(zhōng)半衰期較短，少量多(duō)次給藥較一次給藥更有(yǒu) 效。

4 左卡尼汀在男性不育中(zhōng)的臨床應用(yòng) 據 WHO 調查，15% 的育齡夫婦存在着不育的 問題，而發展中(zhōng)國(guó)家的某些地區(qū)可(kě)高達 30% ，男女 雙方原因各占 50% 。我國(guó)男性的精(jīng)液質(zhì)量正以每 年 1% 的速度下降，精(jīng)子數量降幅達 40% 以上［1］; 同 時在 30% ～ 40% 的特發性男性不育患者中(zhōng)存在與 精(jīng)子功能(néng)異常相關的少弱畸形精(jīng)子症［15］。

4． 1 少弱精(jīng)子症 少弱精(jīng)子症是男性不育治療中(zhōng) 一個相對棘手的問題。各種導緻精(jīng)子活力低下的因 素均可(kě)能(néng)導緻不育。當排除了明顯的細胞外因素 ( 如感染、精(jīng)索靜脈曲張) 後，代謝(xiè)能(néng)量缺乏可(kě)能(néng)是 引起弱精(jīng)子症的最合理(lǐ)的重要因素。左卡尼汀能(néng)夠 為(wèi)精(jīng)子提供可(kě)利用(yòng)的能(néng)量，在精(jīng)子能(néng)量代謝(xiè)中(zhōng)起着 關鍵性作(zuò)用(yòng)，精(jīng)漿中(zhōng)遊離左卡尼汀水平與精(jīng)子濃度、 活動率、活力呈正相關［16］。目前已有(yǒu)大量針對左卡 尼汀在治療少弱精(jīng)子症方面的臨床療效系統性評價 研究。薛 瑜 等［17］、易 湛 苗 等［18］、牛 玉 森［19］、Zhou等［20］通過 Meta 分(fēn)析均發現: 左卡尼汀治療 3 ～ 6 個 月後，可(kě)顯著提高臨床妊娠率; 易湛苗等［18］發現左 卡尼汀可(kě)提高精(jīng)子活動率及前向運動精(jīng)子百分(fēn)率， 且推薦強度為(wèi)Ⅱa 級; 牛玉森［19］發現左卡尼汀還可(kě) 明顯增加精(jīng)子濃度; Zhou 等［20］表明單用(yòng)左卡尼汀 或乙酰左卡尼汀與合用(yòng)兩者治療相比，在妊娠率和 精(jīng)子參數方面均無統計學(xué)差異。

4． 2 畸形精(jīng)子症 過多(duō) ＲOS 常常是導緻精(jīng)子畸形 的直接因素，而左卡尼汀作(zuò)為(wèi)一種有(yǒu)效的抗氧化物(wù) 質(zhì)，在畸形精(jīng)子症治療中(zhōng)具(jù)有(yǒu)一定療效。Khademi 等［21］研究發現，左卡尼汀能(néng)有(yǒu)效提高精(jīng)子活動率、a 級精(jīng)子及正常形态精(jīng)子百分(fēn)率，尤其在非吸煙患者 中(zhōng)，正常形态精(jīng)子百分(fēn)率的改變更為(wèi)明顯。Cavallini 等［22］研究發現，左卡尼汀和 Cinnoxicam( 一種非甾 體(tǐ)類消炎藥) 聯用(yòng)能(néng)夠降低非整倍體(tǐ)精(jīng)子比例，改 善精(jīng)子形态和卵細胞胞質(zhì)内單精(jīng)子注射( ICSI) 的結 局( 包括生化妊娠、臨床妊娠和活産(chǎn)率) 。目前關于 左卡尼汀對精(jīng)子形态學(xué)的研究報道有(yǒu)限，其對精(jīng)子 形态的具(jù)體(tǐ)作(zuò)用(yòng)機制仍有(yǒu)待進一步研究。

4． 3 精(jīng)子 DNA 結構與功能(néng)異常所緻不育 1979 年 Jones 等［23］首先提出人類精(jīng)子對氧化應激特别敏 感，并推測其可(kě)能(néng)與男性不育相關，即精(jīng)子暴露于過 量的 ＲOS 環境中(zhōng)可(kě)造成其細胞質(zhì)膜中(zhōng)多(duō)聚不飽和 脂肪酸的過氧化，從而引起多(duō)聚不飽和脂肪酸中(zhōng)雙 鍵的破壞。精(jīng)子線(xiàn)粒體(tǐ)結構改變、精(jīng)子線(xiàn)粒體(tǐ) DNA 的突變均可(kě)影響精(jīng)子受精(jīng)過程中(zhōng)的能(néng)量供給，可(kě)導 緻男性不育。Abad 等［24］研究發現，左卡尼汀能(néng)顯 著改善精(jīng)子 DNA 完整性，聯合維生素 C /E 等抗氧 化劑治療後不僅能(néng)提高精(jīng)子活力和正常形态精(jīng)子比 例，改善基礎的 DNA 損傷，而且有(yǒu)助于維持 DNA 的 完整性。男性不育患者的精(jīng)子細胞質(zhì)内存在高發的 線(xiàn)粒體(tǐ) DNA 碎片化，其發生機制尚不完全清楚。但 目前研究表明主要與精(jīng)子發生過程中(zhōng)遭受有(yǒu)害刺激 因素後而引發的氧化應激有(yǒu)關，另外還與精(jīng)子發生 過程中(zhōng)染色體(tǐ)的異常組裝(zhuāng)、精(jīng)子的異常凋亡有(yǒu)關。左卡尼汀作(zuò)為(wèi)一種有(yǒu)效的抗氧化物(wù)質(zhì)，可(kě)保護精(jīng)子 細胞免遭氧化損傷，加強 DNA 的修複，增加對精(jīng)子的保護作(zuò)用(yòng)，其對 DNA 損傷的具(jù)體(tǐ)修複作(zuò)用(yòng)機制仍待進一步研究。

4 精(jīng)索靜脈曲張所緻不育 1880 年  Barfield 首先闡述了精(jīng)索靜脈曲張可(kě)導緻不育，且多(duō)見于青年 男性。在男性不育患者中(zhōng)，因精(jīng)索靜脈曲張引起不 育者占 21% ～ 42%［25］。精(jīng)索靜脈曲張伴發精(jīng)液質(zhì)量改變者高達 54． 8% ，主要表現為(wèi)精(jīng)子數量減少、活力下降和畸形精(jīng)子的增多(duō)［26］。目前研究表明，不管是瓣膜功能(néng)不全造成精(jīng)索靜脈迂曲擴張、局部淤血、腫脹、缺氧，還是腎及腎上腺代謝(xiè)産(chǎn)物(wù)的返流，以及陰囊内溫度的變化，都與男性生精(jīng)環境中(zhōng)氧化與抗氧化失衡有(yǒu)關，出現的氧化應激狀态是精(jīng)索靜脈曲張引起男性不育最重要的病理(lǐ)生理(lǐ)改變。左卡尼汀可(kě)通過對三羧酸循環的作(zuò)用(yòng)，恢複 ＲOS 的生理(lǐ)性濃度，清除過多(duō)的 ＲOS，并拮抗 ＲOS 對各級生殖細胞的損害，減少生精(jīng)細胞凋亡，提高生殖細胞對缺氧的耐受，并增加前列腺素 E2  濃度，提高精(jīng)子數量［27］。左卡尼汀同時能(néng)夠增加精(jīng)子的能(néng)量供應，提 高精(jīng)子的活力，以改善精(jīng)子的營養狀況。

4． 5    生殖道炎症所緻不育     前列腺-精(jīng)囊-附睾炎患者常導緻精(jīng)子功能(néng)障礙及 ＲOS 産(chǎn)生過多(duō)［28］。腫瘤壞死因子 α( TNF-α)   作(zuò)為(wèi)一種重要的炎性細胞因子，左卡尼汀能(néng)降低 TNF-α 水平，減少其對細胞和組織的損傷。同時左卡尼汀能(néng)夠改善附睾微環境，使附睾中(zhōng)氧化-抗氧化狀态再次達到平衡，避免 了附睾和射出精(jīng)液中(zhōng)精(jīng)子的過氧化損傷，并降低ＲOS 水平，減少其對細胞和組織的損傷。

4． 6 輔助生殖技(jì )術( AＲT ) 中(zhōng)的應用(yòng) 早期使用(yòng)抗氧化劑治療能(néng)夠提高最終 AＲT 的結局。對于嚴重少弱精(jīng)子症患者，拟行 ICSI 技(jì )術治療前，短期應用(yòng)左卡尼汀治療，可(kě)有(yǒu)效提高患者的精(jīng)子質(zhì)量［29］。在ICSI 操作(zuò)中(zhōng)，通過附睾或睾丸獲取的精(jīng)子通常未完全成熟，左卡尼汀能(néng)提高附睾内精(jīng)子活動力和質(zhì)量， 為(wèi)經皮附睾精(jīng)子抽吸術( PESA) -ICSI 提供更多(duō)可(kě)供使用(yòng)的優質(zhì)精(jīng)子而獲得優質(zhì)胚胎數及優質(zhì)胚胎率， 提高有(yǒu)效胚胎數，為(wèi)最終獲得良好的妊娠結局奠定 基礎［30］。在體(tǐ)外受精(jīng)( IVF) 操作(zuò)過程中(zhōng)，精(jīng)子體(tǐ)外處理(lǐ)去除精(jīng)漿時，精(jīng)漿中(zhōng)所含的許多(duō)重要抗氧化物(wù) 質(zhì)也随之去除，而且離心過程中(zhōng)産(chǎn)生的過多(duō) ＲOS 也使精(jīng)子受到氧化應激的影響，體(tǐ)外加入左卡尼汀可(kě) 增強精(jīng)子活力，明顯減少精(jīng)子離心過程中(zhōng)所受的氧 化應激損傷，保護精(jīng)子功能(néng)，提高人工(gōng)授精(jīng)的成功 率［31］。

3 左卡尼汀在男性不育中(zhōng)的臨床使用(yòng)方法

左卡尼汀口服溶液: 每次 10 ml ( 含左卡尼汀

1 g) ，一日 2 ～ 3 次，3 個月為(wèi) 1 個療程，建議使用(yòng) 3

～ 6 個月; 左卡尼汀片: 每次 3 片( 330 mg / 片) ，一日

2 ～ 3 次，3 個月為(wèi) 1 個療程，建議使用(yòng) 3 ～ 6 個月。

6 左卡尼汀臨床安(ān)全性

人體(tǐ)對左卡尼汀具(jù)有(yǒu)較好的耐受性，口服左卡尼汀的主要不良反應為(wèi)輕微胃腸反應，包括短暫的惡心、嘔吐、口幹和腹瀉。

6 小(xiǎo)結

左卡尼汀在精(jīng)子的發生、成熟及受精(jīng)方面起着重要的作(zuò)用(yòng)，在男性不育等領域發揮着重要治療作(zuò)用(yòng)，其良好的臨床療效與安(ān)全性，應當引起臨床工(gōng)作(zuò)者更多(duō)的關注和研究。

編寫組成員

顧 問: 朱積川( 北京大學(xué)人民(mín)醫(yī)院)

黃宇烽( 南京軍區(qū)南京總醫(yī)院)

組 長(cháng): 姜 輝( 北京大學(xué)第三醫(yī)院)

副  組 長(cháng): 鄧春華( 中(zhōng)山(shān)大學(xué)附屬第一醫(yī)院)

商(shāng)學(xué)軍( 南京軍區(qū)南京總醫(yī)院)

吳 斌( 中(zhōng)國(guó)醫(yī)科(kē)大學(xué)附屬盛京醫(yī)院)

組 員: ( 按拼音排序，排名(míng)不分(fēn)先後)

戴繼燦( 上海交通大學(xué)附屬仁濟醫(yī)院) 馮 亮( 南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院)

洪   锴( 北京大學(xué)第三醫(yī)院)

姜   濤( 大連醫(yī)科(kē)大學(xué)附屬第一醫(yī)院) 呂伯東( 浙江中(zhōng)醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院) 王洪亮( 吉林大學(xué)第一醫(yī)院)

玄緒軍( 山(shān)東大學(xué)附屬生殖醫(yī)院)

張春影( 哈爾濱醫(yī)科(kē)大學(xué)附屬第二醫(yī)院) 周輝良( 福建醫(yī)科(kē)大學(xué)附屬第一醫(yī)院)

參考文(wén)獻

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《中(zhōng)華男科(kē)學(xué)雜志(zhì)》再次入選 “2014 中(zhōng)國(guó)國(guó)際影響力優秀學(xué)術期刊”

由于 SCI 數據庫偏重于英文(wén)期刊，那些在國(guó)際上表現優于  SCI  的很(hěn)多(duō)中(zhōng)文(wén)期刊并未納入該數據庫，繼而在國(guó)内一些高校和科(kē)研機構現行的科(kē)研評價中(zhōng)受到歧視。為(wèi)全面客觀評價我國(guó)學(xué)術期刊的國(guó)際地位，中(zhōng)國(guó)  學(xué)術文(wén)獻國(guó)際評價研究中(zhōng)心等機構通過統計和遴選，揭示一批已經具(jù)有(yǒu)相當國(guó)際影響力的品牌期刊，為(wèi)我國(guó)   的學(xué)術期刊争取公(gōng)平、公(gōng)正的待遇提供客觀真實的依據。近日該評價中(zhōng)心發布了  2014  中(zhōng)國(guó)最具(jù)國(guó)際影響力學(xué)術期刊和中(zhōng)國(guó)國(guó)際影響力優秀學(xué)術期刊( 自然科(kē)學(xué)、工(gōng)程技(jì )術與人文(wén)社會科(kē)學(xué)各 175 種) 。《中(zhōng)華男科(kē)學(xué)雜志(zhì)》在繼 2013 年後，又(yòu)榜上有(yǒu)名(míng)。

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